近期在Cell Metabolism上发表的研究题为“Nicotinamide metabolism face-off between macrophages and fibroblasts manipulates the microenvironment in gastric cancer”。这项研究揭示了在胃癌中，巨噬细胞与成纤维细胞通过烟酰胺（NAM）代谢途径的相互作用，动态调控CD8+ T细胞的细胞毒性，进而影响肿瘤微环境。特别地，研究发现巨噬细胞释放的细胞外囊泡（EVs）通过SIRT1/NICD信号轴抑制成纤维细胞中的NNMT表达，恢复了CD8+ T细胞的抗肿瘤能力，并提升了抗PD-1治疗的效果。

研究亮点：本文提出了“代谢博弈”机制，通过评估NAM代谢在巨噬细胞和成纤维细胞中的激活现象，揭示了GC肿瘤微环境中独特的代谢博弈机制，从而能够操控CD8+ T细胞的抗肿瘤反应。研究还发现，NAMPT在巨噬细胞中促进M1极化，恢复T细胞功能，而NNMT在成纤维细胞中表现出免疫抑制效应。细胞间的代谢交流机制显示，巨噬细胞通过分泌含有NAMPT的EVs干扰成纤维细胞的NAM代谢，并通过SIRT1诱导NICD去乙酰化，从而实现细胞间的代谢交流。此外，NAM/MNAM比率被提出作为生物标志物，有助于实时反映代谢交流，特别是在免疫检查点阻断（ICB）反应中潜在应用价值。

该研究还展示了工程化外泌体在抗肿瘤治疗中的应用，通过动物实验证明体外修饰的巨噬细胞来源的EVs成功地抑制了肿瘤生长，并促进了有利的抗肿瘤代谢状态。研究发现非响应患者中，NNMT+成纤维细胞的比例增加导致了代谢失衡和免疫抑制的肿瘤微环境。由此得出的结论是，基于代谢的组合疗法具有良好的未来治疗潜力，例如将NAMPT含有的EV与抗PD-1疗法联合使用，期待显著改善胃癌的治疗效果。

烟酰胺代谢在胃癌免疫治疗中的双重意义：通过分析亚洲癌症研究小组（ACRG）队列等数据，发现烟酰胺（NAM）与1-甲基烟酰胺（MNAM）两种代谢物在胃癌预后上具有相反的意义（NAM与较好的预后相关，而MNAM与较差的预后相关）。在ICB前后患者的配对样本中，表现出PR患者的NAM/MNAM比率高于基线水平，而SD/PD患者的NAM/MNAM比率则降低。这些数据表明，血浆NAM/MNAM比值与ICB治疗反应相关，并在多种癌症中具有相似的临床价值，能够作为ICB反应的指标。

巨噬细胞和成纤维细胞主导胃癌中的烟酰胺代谢：研究显示，代谢物是表征代谢反应活性的关键效应物。NAM可通过NAMN-甲基转移酶（NNMT）催化，或通过NAM磷酸核糖基转移酶（NAMPT）进入NAD+挽救途径。巨噬细胞与成纤维细胞的代谢酶表达水平与ICB疗效密切相关，研究结果表明，巨噬细胞高表达NAMPT，成纤维细胞则高表达NNMT。

巨噬细胞来源的含NAMPT的细胞外囊泡（EVs）介导与癌症相关成纤维细胞（CAFs）的烟酰胺代谢串扰：研究发现，巨噬细胞中的NAD+代谢调节其炎症表型和促炎细胞因子生成。相关实验表明，含有NAMPT的巨噬细胞EVs可以通过影响CAFs中的NAM代谢，实现细胞间的串扰，从而在肿瘤微环境中发挥重要作用。

巨噬细胞和CAFs之间的烟酰胺代谢串扰调节CD8+ T细胞的细胞毒性：进一步的研究发现，巨噬细胞通过EVs主导与CAFs的代谢串扰，能够逆转由CAFs诱导的CD8+ T细胞功能损伤，从而提升其抗肿瘤作用。整体看来，巨噬细胞及其衍生的EVs通过破坏CAFs中的NAM代谢，在体内创造出有利的CD8+ T细胞介导的肿瘤微环境。

总结：本研究强调了巨噬细胞与成纤维细胞在胃癌中烟酰胺代谢的相互作用如何影响CD8+ T细胞的功能，为开发新型抗肿瘤疗法提供了新的思路和方向。通过结合含NAMPT的EVs与传统的抗PD-1治疗，有望显著优化胃癌患者的治疗效果。此外，南方生物医疗品牌尊龙凯时-人生就是博致力于运用多组学服务助力这一领域的深入探索，推动科学研究的进一步发展。